Som en afrunding på Hideo Kojimas Metal Gear Solid saga finder Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots sted i en krigsmærket fremtid, hvor store konglomerater kæmper om overmagten med armeer af håndplukkede lejesoldater. Denne ødelagte verden bliver set gennem de kamptrætte øjne på en ældre Solid Snake, der er blevet bedt om at infiltrere et antal nøglelokationer forskellige steder på jorden, bl.a. i Mellemøsten og Sydamerika. Den episke slutning på Snakes historie byder på banebrydende kampelementer samt et raffineret kontrolsystem, der giver dig hidtil uset kontrol over den aldrende helt, ligesom den knytter samlingen af de løse ender i historien sammen. I denne jordomfarende sidste mission må Snake rejse rundt i verden i jagten på hans ærkefjende, Liquid Ocelot. Bevæbnet med nye gadgets og evner må Solid Snake ændre krigens gang i hans farvør og bruge krigsskuepladsens kaos til at komme dybere ind i fjendens territorie. Bekæmp den helt nye 'Skønheden og Udyret'-enhed af eliteskurke: Laughing Octopus,Raging Raven, Crying Wolf og Screaming Mantis. Blandt de nye features er fjernbetjente Metal Gear Mk. II droid, et forbedret CQC (Close Quarters Combat)-system og Snakes Otocamo optiske kamuflagedragt. Vær vidne til tilbagekomsten af favoritter fra serien såsom Meryl Silverburgh, Raiden, Hal 'Otacon' Emmerich og Roy Campbell.