Grand Theft Auto 4 vil ifølge Rockstar Games give spillerne større frihed og flere valg end forgængerne, og i tillæg ser det ud til, at dine handlinger i spillet vil få større konsekvenser. Du vil også få større frihed til at vælge, hvordan du vil bruge din tiden, og en af mulighederne du får, er at kunne ringe andre figurer op, og høre om de vil være med til, hvad du end planlægger.

Hovedpersonen i spillet, Niko Belic, er fra Øst-Europa, og er blevet fristet til Liberty City af sin fætter, Roman. Hans fætter har givet indtryk af at han lever det gode liv, med fede biler, slanke damer og svømmebassiner i hvert rum, men sandheden er en ganske anden. Roman har nemlig store problemer, og han har brug for hjælp.