THQ og Pandemnic Studios stod bag det originale Destroy All Humans som udkom til PS2 og Xbox i sommers. Spillet baserede sig på og udspillede sig indenfor det klassiske koncept og miljø, som man kender fra adskillige B-monsterfilm fra 50'erne, hvor man indtog rollen som spionen Crypto 137 i missionen for at indstudere og indsamle information om Jorden og dens beboere til brug for sin races planlagte invasion af planeten.

Det næste spil i serien, som altså udkommer til efteråret, bygger på samme fundament, men vil denne gang foregå i 60'erne, og Pandemnic Studios lover, at de vil udnytte de nye muligheder, det giver, for på både humor- og gameplay-planerne at trække tråde til tidsrelaterede temaer som hippier, den kolde krig, britiske agentfilm og, naturligvis, japanske monsterfilm.

Spillet byder derudover på de obligatoriske nye verdener, af hvilke der er fem styk, nye våben og nye paranormale egenskaber til Crypto og nye modstandere at afprøve disse på.
Destroy All Humans! 2 vil også introducere et 2-player co-op multiplayer modus.